一般而言，需要通過(guò)各個(gè)方面的研究，使藥物盡可能地可以采用濕熱滅菌工藝。只有在理論和實(shí)踐均證明即使采用了各種可行的技術(shù)方法之后，藥物活性成分依然無(wú)法耐受濕熱滅菌工藝時(shí)，才能選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝。任何商業(yè)上的考慮均不能作為不采用具有最高無(wú)菌保證水平的最終滅菌工藝的理由。

1.1 藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性
      通過(guò)對(duì)藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，可以初步判斷藥物活性成分的穩(wěn)定性，如果其結(jié)構(gòu)中含有一些對(duì)熱不穩(wěn)定的化學(xué)基團(tuán)，則提示該藥物活性成分的熱穩(wěn)定性可能較差。在此基礎(chǔ)之上，還應(yīng)該通過(guò)設(shè)計(jì)一系列的強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)藥物活性成分的穩(wěn)定性做進(jìn)一步研究確認(rèn)，了解在各種條件下可能發(fā)生的降解反應(yīng)，以便在處方工藝研究中采取針對(duì)性的措施，保障產(chǎn)品能夠采用濕熱滅菌工藝。對(duì)于一般降解雜質(zhì)，不應(yīng)僅僅因?yàn)槠浜砍^(guò) ICHQ3A、Q3B 指導(dǎo)原則規(guī)定的限度，就排除濕熱滅菌工藝而不進(jìn)行論證，如果一般降解雜質(zhì)確證為代謝產(chǎn)物或其含量水平已經(jīng)過(guò)確認(rèn)在可接受的范圍內(nèi)，仍推薦采用濕熱滅菌工藝。
 
1.2 處方工藝
     在對(duì)藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，可以有針對(duì)性地進(jìn)行處方工藝的優(yōu)化研究。例如采用充氮工藝或在處方中加入適宜的抗氧化劑來(lái)減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生；選擇利于藥物活性成分穩(wěn)定的 pH 值范圍、溶劑系統(tǒng)、輔料等；通過(guò)滅菌時(shí)間和滅菌溫度的調(diào)整來(lái)篩選藥物活性成分可以耐受的濕熱滅菌工藝條件等。
 
1.3 包裝系統(tǒng)
       注射劑包裝系統(tǒng)的選擇和設(shè)計(jì)也是可能影響濕熱滅菌工藝條件選擇和最終無(wú)菌保證水平的重要因素。研究中需要結(jié)合產(chǎn)品特性、包裝系統(tǒng)的相容性、以及滅菌器的滅菌原理等，對(duì)包裝系統(tǒng)的種類(lèi)、性狀、尺寸進(jìn)行篩選，保證所選的滅菌工藝條件不會(huì)對(duì)包裝系統(tǒng)的密封性和相容性產(chǎn)生不利的影響，如包裝系統(tǒng)的變形、破裂，或者浸出物超過(guò)可接受的水平等。應(yīng)該注意的是，使用熱不穩(wěn)定的包裝系統(tǒng)不能作為選擇無(wú)菌工藝的理由。
 
1.4 注射劑的穩(wěn)定性研究
       無(wú)論使用何種設(shè)計(jì)方法，都需要進(jìn)行最終滅菌產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究。考察最終滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性影響的指標(biāo)可包括有關(guān)物質(zhì)、含量、pH 值、顏色以及產(chǎn)品的其它關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
 
       滅菌時(shí)，微生物的殺滅效果和藥物活性成分的降解程度都是溫度和時(shí)間累積作用的結(jié)果。這意味著加熱和冷卻過(guò)程的變化也可能影響微生物的殺滅效果和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此，穩(wěn)定性研究用樣品最好選取處于最苛刻滅菌條件下的產(chǎn)品，如可選取在熱穿透試驗(yàn)中 F0 最大或滅菌參數(shù)值（最高允許滅菌溫度和/或最長(zhǎng)滅菌時(shí)間）最大位置處的滅菌產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量在有效期內(nèi)仍能符合要求。
 
1.5 仿制注射劑滅菌工藝的選擇
       仿制注射劑選擇的滅菌/除菌工藝，應(yīng)能保證其無(wú)菌保證水平不低于參比制劑。如果參比制劑采用了無(wú)菌生產(chǎn)工藝，若仿制注射劑對(duì)其處方組成合理性、滅菌工藝產(chǎn)生的降解雜質(zhì)等風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了全面的論證之后，也應(yīng)按照滅菌工藝選擇的決策樹(shù)（詳見(jiàn)附件 1）進(jìn)行滅菌工藝的選擇。